最近的研究表明，間充質(zhì)干細胞來源的外泌體（MSC-Exos）在神經(jīng)系統(tǒng)條件下具有神經(jīng)保護作用，其中神經(jīng)炎癥是一個關(guān)鍵的致病機制。神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活會引發(fā)神經(jīng)炎癥，從而促進星形膠質(zhì)細胞激活和炎癥因子的釋放，這些因素會導致神經(jīng)元損傷并加劇神經(jīng)炎癥。

大量研究發(fā)現(xiàn)，MSC-Exos有助于將小膠質(zhì)細胞從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)，抑制星形膠質(zhì)細胞活化，并提供神經(jīng)保護。因此，調(diào)節(jié)炎癥可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要治療思路。那么MSC-Exos是如何調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的呢？下文帶你揭曉答案。

一、MSC-Exos具有TLR 

Toll樣受體(TLR)，包括TLR2和TLR4，作為模式識別受體(PRR)，能夠識別病原體相關(guān)分子模式(PAMP)。TLR能通過調(diào)節(jié)細胞因子和趨化因子來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，特別是在小膠質(zhì)細胞激活中至關(guān)重要。

MSC-Exos可以通過TLR4/CD14復合物抑制LPS與TLR4的結(jié)合，操縱IκBα和AP-1轉(zhuǎn)錄，并最大限度地減少炎癥因子的釋放。MSC-Exos對TLR4信號通路驅(qū)動的神經(jīng)炎癥表現(xiàn)出直接抑制作用，明確針對HMGB1。此外，還發(fā)現(xiàn)MSC-Exos可以抑制TLR2/NF-κB信號通路，并通過減少IRAK1的表達來減輕炎癥反應。

二、MSC-Exos具有NF-κB

MSC-Exos能抑制星形膠質(zhì)細胞中的IRAK1表達并干預NF-κB介導的神經(jīng)炎癥反應。NF-κB還調(diào)節(jié)組蛋白脫乙酰酶3 (HDAC3)表達，MSC-Exos抑制p65磷酸化、NF-κB轉(zhuǎn)錄活性、HDAC3表達和蛛網(wǎng)膜下腔出血中的神經(jīng)炎癥。

一項實驗中，APP/PS1小鼠的海馬表現(xiàn)出NF-κB表達增加，采用MSC-Exos治療后，TNF-α、TRAF6和NF-κB表達下降。這種減少減弱了星形膠質(zhì)細胞激活的炎癥反應，并減輕了AD的認知缺陷。

三、MSC-Exos具有MAPK

MSC-Exos通過有效調(diào)節(jié)LPS和氧糖剝奪(OGD)誘導的小膠質(zhì)細胞活化來抑制腦損傷中的神經(jīng)炎癥，小膠質(zhì)細胞活化是通過抑制P38MAPK、JNK、ERK1/2、P65、IKKαβ和NF-κB的磷酸化而發(fā)生的抑制劑α(IKBα)，最終減少這些蛋白質(zhì)的激活。

MSC-Exos通過MAPK途徑對星形膠質(zhì)細胞的激活發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，同時它們刺激核因子紅細胞2相關(guān)因子2 (Nrf2)的核轉(zhuǎn)位，增強抗氧化作用并減少神經(jīng)毒性。MSC-Exos通過MAPK信號傳導調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥并與Nrf2協(xié)同作用，從而發(fā)揮抗炎和抗氧化作用。

 

四、MSC-Exos具有JAK/STAT 

MSC-Exos有效保護小膠質(zhì)細胞免受OGD刺激引發(fā)的炎癥反應，這種作用是通過抑制STAT3 磷酸化、下調(diào)促炎因子表達和調(diào)節(jié)炎癥反應來實現(xiàn)的。STAT3激活并與p38MAPK相互作用，而MSC-Exos降低STAT3和p38MAPK的磷酸化，它還抑制炎癥介質(zhì)環(huán)氧合酶-2 (COX-2)、單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)和iNOS的過度表達，從而在蛛網(wǎng)膜下腔出血中產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。

TBI研究表明，MSC-Exos通過刺激STAT3磷酸化有效抑制了神經(jīng)炎癥，這可能是因為激活的STAT3進一步提高了IL-10的表達，啟動自分泌反饋循環(huán)，增強其抗炎特性。JAK/STAT通路對多種疾病具有相反的調(diào)節(jié)作用，表明MSC-Exos可能通過控制JAK/STAT通路而導致神經(jīng)炎癥。

五、MSC-Exos具有NLRP3

體外研究表明，MSC-Exos是TSG-6/NF-κB/NLRP3通路的有效抑制劑，促進小膠質(zhì)細胞向M2抗炎表型的轉(zhuǎn)化。MSC-Exos通過有效抑制NLRP3誘導的神經(jīng)元死亡和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活性，表現(xiàn)出針對缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護作用。

MSC-Exos增強FOXO3a的表達，導致炎癥因子釋放減少，同時減少NLRP3、caspase-1和GSDMD表達。此外，MSC-Exos還能強烈抑制PDCD4表達，從而抑制NLRP3并抑制炎癥因子，這一過程可以減輕腦出血后的神經(jīng)炎癥和腦損傷。

總 結(jié)：從本質(zhì)上講，神經(jīng)炎癥的發(fā)生和進展在很大程度上依賴于信號通路，這些途徑相互關(guān)聯(lián)，形成相互影響的監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)。MSC-Exos可以通過調(diào)整這些信號通路來減輕神經(jīng)炎癥，這為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟了新途徑。

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