外泌體/細(xì)胞外囊泡是脂質(zhì)雙層封閉的小細(xì)胞囊泡，由多種細(xì)胞主動(dòng)分泌，在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮著至關(guān)重要作用，這些納米大小的囊泡運(yùn)輸內(nèi)化的蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA和其它生物活性分子。

干細(xì)胞來(lái)源的外泌體憑借其抗凋亡、抗炎、神經(jīng)源性和血管生成特性，在緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面表現(xiàn)出巨大的潛力。有研究發(fā)現(xiàn)，外泌體比干細(xì)胞本身具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，包括能夠進(jìn)行冷凍保存而不降解、降低免疫原性和增強(qiáng)血腦屏障滲透性。

常用的外泌體移植方法中，都有其局限性，如靜脈移植會(huì)導(dǎo)致外泌體匯集全身從而降低治療效果，動(dòng)脈內(nèi)移植具有缺血性中風(fēng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，腦內(nèi)移植可能會(huì)引起額外的腦損傷。鑒于這些困難，鼻內(nèi)移植外泌體或可作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可行替代途徑，它的小體積使其能夠被嗅覺(jué)和三叉神經(jīng)有效吸收，促進(jìn)其軸突轉(zhuǎn)移到腦細(xì)胞，同時(shí)繞過(guò)血腦屏障。

近期，Shuho Gotoh等人在一篇綜述中，總結(jié)了鼻內(nèi)外泌體移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該綜述重點(diǎn)闡明了外泌體功效、作用機(jī)制及其局限性，這些研究結(jié)果旨在為研究人員后續(xù)開(kāi)發(fā)新的應(yīng)用方法提供參考。

1.外泌體移植缺血性中風(fēng)

缺血性中風(fēng)通常由腦血管閉塞引起，目前血栓切除術(shù)和重組組織纖溶酶原激活劑治療是標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)方法，但該方法即使成功再通后，仍有50%的患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，在這種情況下，鼻內(nèi)移植干細(xì)胞來(lái)源的外泌體被認(rèn)為是一種有效的候選方法。

Kalani等人進(jìn)行了一項(xiàng)胚胎干細(xì)胞來(lái)源的外泌體聯(lián)合姜黃素治療中風(fēng)動(dòng)物模型試驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)給藥時(shí)，負(fù)載姜黃素的外泌體組合可以明顯減少梗塞體積和腦水腫，改善神經(jīng)功能并促進(jìn)其恢復(fù)。

Rohden等人報(bào)道了一項(xiàng)鼻內(nèi)移植人脂肪MSCs衍生的外泌體對(duì)中風(fēng)影響的研究，他們證明接受外泌體的治療組神經(jīng)功能有顯著改善，并觀察到增強(qiáng)的血腦屏障功能是其治療機(jī)制。Zhou等人研究表明，負(fù)載BDNF的外泌體表現(xiàn)出增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生、血管生成、突觸可塑性和纖維保存，同時(shí)還減少了炎癥細(xì)胞因子。

2.外泌體移植外傷性腦損傷和脊髓損傷

創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷通常是由大腦或脊髓突然機(jī)械損傷引起，雖然急性臨床護(hù)理的進(jìn)步提高了生存率，但許多患者仍然經(jīng)歷長(zhǎng)期殘疾，有研究者采用鼻內(nèi)移植MSCs衍生的外泌體作為了一種治療選擇。

Leon-Moreno和Turovsky等人證明，鼻內(nèi)施用MSCs衍生的外泌體成功阻止了神經(jīng)元凋亡，并實(shí)現(xiàn)了更好的神經(jīng)功能恢復(fù)。Moss等人證明MALAT1是一種在MSCs衍生的外泌體中高度表達(dá)的長(zhǎng)非編碼RNA (lncRNA)，可通過(guò)TrkC信號(hào)傳導(dǎo)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化。Guo等人證明鼻內(nèi)施用負(fù)載磷酸酶和張力蛋白同源小干擾RNA (ExoPTEN)的外泌體對(duì)于改善完全脊髓損傷引起的神經(jīng)功能缺損具有明顯治療作用。

3.外泌體移植阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)是常見(jiàn)的一種神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥的主要原因，常用治療方法始終未能改善患者的認(rèn)知功能，其中一種方法涉及研究海馬神經(jīng)再生，并使用源自干細(xì)胞的外泌體通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞激活來(lái)控制炎癥。

Losurdo等人展示了在AD模型小鼠鼻內(nèi)注射MSCs衍生的外泌體治療效果，他們的研究結(jié)果表明，僅通過(guò)兩次鼻內(nèi)給予外泌體即可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化并減少樹(shù)突棘損失。Fusco小組進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，源自神經(jīng)干細(xì)胞的外泌體具有減輕高脂肪飲食引起的認(rèn)知障礙。

4.外泌體移植自閉癥

自閉癥是一種以社交互動(dòng)缺陷、認(rèn)知僵化和溝通障礙為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙，目前批準(zhǔn)的藥物主要針對(duì)自閉癥患者常見(jiàn)的癥狀，例如焦慮、多動(dòng)和沖動(dòng)相關(guān)行為。已有研究證實(shí)，鼻內(nèi)給予外泌體可以改變自閉癥動(dòng)物模型的神經(jīng)炎癥并促進(jìn)神經(jīng)回路再生。

Perets等人證明，接受外泌體的自閉癥動(dòng)物模型表現(xiàn)出雄性之間的社交互動(dòng)改善，并減少了重復(fù)行為。此外，他們觀察到雄性對(duì)雌性超聲波發(fā)聲的增加以及認(rèn)知行為的改善，該報(bào)告還稱，接受外泌體治療的模型中GABA受體和催產(chǎn)素的表達(dá)水平更高。

總 結(jié)：上述多項(xiàng)研究表明，鼻內(nèi)移植干細(xì)胞來(lái)源的外泌體有望改善多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但在其臨床應(yīng)用之前，還需要對(duì)其安全性、來(lái)源、劑量以及給藥方式等問(wèn)題進(jìn)行廣泛的基礎(chǔ)研究以及長(zhǎng)期、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以促進(jìn)外泌體療法的臨床轉(zhuǎn)化。

參考資料：

Shuho Gotoh, Masahito Kawabori, Miki Fujimura. Intranasal administration of stem cell-derived exosomes for central nervous system diseases. https://doi.org/10.4103/1673-5374.385875.