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來源: 發(fā)布日期:2019-08-07 瀏覽次數(shù):5982次
隨著干細(xì)胞研究深化,體內(nèi)外實驗與部分臨床研究均顯示,干細(xì)胞在誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者免疫耐受形成或產(chǎn)生免疫抑制作用、緩解臨床癥狀、防治關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、促進(jìn)組織再生修復(fù)等方面都顯示了良好應(yīng)用前景。干細(xì)胞高表達(dá)CD73、CD90、CD44和CD105,不同程度地表達(dá)Oct4、Nanog、Sox2、STRO-1等干性標(biāo)志蛋白,不表達(dá)造血干細(xì)胞及髓系細(xì)胞CD34、CD19、CD11b和HLA-DR等表型分子。來自骨髓、臍帶、脂肪和羊膜來源的干細(xì)胞對心臟、肝臟、腎臟、腦、肺、骨髓、脊髓、卵巢、皮膚等組織和器官損傷修復(fù)和治療均有較大進(jìn)展。
研究發(fā)現(xiàn),干細(xì)胞能分泌富含多種細(xì)胞因子、miRNA外泌體,改善微環(huán)境,通過調(diào)節(jié)Wnt、TGF、GDF-9和IGF-1等相關(guān)信號通路促進(jìn)損傷修復(fù)等多種機(jī)制。在各種自身免疫性疾病和移植物抗宿主病治療中,干細(xì)胞良好療效與其強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種進(jìn)行性自身免疫疾病,其特征在于代表性臨床病理變化關(guān)節(jié)病變,并常累積全身多種組織器官。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為它受遺傳、環(huán)境、感染及免疫等因素影響,T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞和各種細(xì)胞因子及炎癥遞質(zhì)的參與是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)展重要免疫炎癥機(jī)制,其中Th1/Th2比例失衡、Th17細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)數(shù)量減少和功能異常,以及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控失衡均屬于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制范疇。
干細(xì)胞產(chǎn)生分泌因子能下調(diào)Th17
傳統(tǒng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方法主要是使用非類固醇類抗炎藥、抗風(fēng)濕病藥物、免疫抑制劑、炎癥因子抗體或拮抗劑、中藥等生物制劑及糖皮質(zhì)激素來抑制免疫炎癥反應(yīng),緩解臨床癥狀,延緩病情進(jìn)展發(fā)揮療效。然而,靶向治療廣泛使用仍未使多達(dá)50%類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者產(chǎn)生應(yīng)有效果,其治療效果有限,且長期安全性存在不確定性,可能會帶來長期不良反應(yīng),即使達(dá)到了臨床緩解,軟骨和骨損傷依然存在。
研究證實,干細(xì)胞能顯著下調(diào)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血單個核細(xì)胞中的腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素17A和白細(xì)胞介素21水平,并促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β1水平顯著增加,且在干細(xì)胞影響下Th17降低,CD4 + CD25 + FoxP3 + 顯著增加,說明干細(xì)胞產(chǎn)生分泌因子能下調(diào)Th17并增加類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血單個核細(xì)胞中Treg細(xì)胞數(shù)量。此外,在難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞靜脈輸注具有良好耐受性。由此得出結(jié)論,干細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞增殖活化,減輕機(jī)體免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫耐受。
Th2主要分泌白細(xì)胞介素4,5,6,10等
根據(jù)Th細(xì)胞分泌相關(guān)細(xì)胞因子不同,可將其分為Th1、Th2亞群。Th1型細(xì)胞主要分泌腫瘤壞死因子α、γ-干擾素和白細(xì)胞介素2等,以γ-干擾素為主;Th2主要分泌白細(xì)胞介素4,5,6,10等,以白細(xì)胞介素4為主。在健康人體中Th1/Th2型細(xì)胞處于平衡狀態(tài),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者表現(xiàn)出Th1亞群優(yōu)勢。
研究者觀察發(fā)現(xiàn),患者在干細(xì)胞療法治療后3-6個月γ-干擾素水平變化不明顯,但白細(xì)胞介素4水平逐漸上升,6個月時差異有顯著性意義,這種變化是在細(xì)胞治療后出現(xiàn)的,推測此時Th1亞群及分泌的某個相關(guān)促炎因子下調(diào),白細(xì)胞介素4水平上升預(yù)示著可能同時Th2在上調(diào),說明干細(xì)胞可以調(diào)整Th亞型細(xì)胞平衡,對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀緩解起促進(jìn)作用。
Treg是一群具有免疫調(diào)節(jié)功能T細(xì)胞亞群,包括CD4 + T細(xì)胞、CD8 + T細(xì)胞,還包括部分自然殺傷細(xì)胞等其他細(xì)胞,其中CD4 + Treg是最重要T調(diào)節(jié)細(xì)胞。Treg不僅在自身耐受的獲得和維持及自身免疫的防御中起重要作用,可誘導(dǎo)移植免疫耐受,抑制效應(yīng)性CD4 + /CD8 + T細(xì)胞的活化、增殖及細(xì)胞因子的分泌,可抑制B細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子分泌。研究提示Treg數(shù)量和/或功能異常是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫異常發(fā)生發(fā)展重要原因。
研究發(fā)現(xiàn),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者Treg在干細(xì)胞療法治療后3-6個月較治療前明顯上升(P < 0.01)),其與臨床癥狀的緩解DAS28、HAQ、ACR相關(guān),CD4 +Treg比率在細(xì)胞治療后3個月增高明顯(P < 0.05),6-8個月與治療前比也顯示升高趨勢。因此得出結(jié)論,干細(xì)胞療法可以上調(diào)Treg,調(diào)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者免疫耐受,可安全有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,顯著改善了患者臨床癥狀。
研究還觀察到T細(xì)胞亞群中B細(xì)胞水平在細(xì)胞治療后6個月較治療前明顯下降(P < 0.05),說明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在干細(xì)胞療法治療后B細(xì)胞水平下降,促使了患者自身抗體(類風(fēng)濕因子、抗CCP等)下降,抗體水平的下降可減輕結(jié)締組織損害,緩解患者關(guān)節(jié)癥狀。
Th17細(xì)胞是CD4 +細(xì)胞新亞型,其分泌細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素17。細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β是Th17和Treg兩者分化重要因子,它可使成熟T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg,來防止自身免疫病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法治療后,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者白細(xì)胞介素17在隨訪期3個月內(nèi)出現(xiàn)無規(guī)律波動,所有患者病情均出現(xiàn)良好癥狀。這對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者病情分析、如何調(diào)整用藥、選擇什么時機(jī)進(jìn)行細(xì)胞治療均帶來了依據(jù)。
干細(xì)胞療法治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三大作用機(jī)制
1. 免疫調(diào)節(jié) 間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的免疫調(diào)節(jié)作用突出表現(xiàn)在抑制T細(xì)胞增殖與功能,誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生, 抑制B細(xì)胞增殖、分化、免疫球蛋白的產(chǎn)生;同時間充質(zhì)干細(xì)胞也可抑制樹突狀細(xì)胞成熟,促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化到抗炎表型和抑制NK細(xì)胞功能 [21] ,進(jìn)而減緩炎癥和防止關(guān)節(jié)損傷。
2. 調(diào)節(jié)炎癥因子分泌 炎癥遞質(zhì)與關(guān)節(jié)損傷的嚴(yán)重程度和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展息息相關(guān),而間充質(zhì)干細(xì)胞所分泌的大量抗炎因子、miRNA及外泌體等都可能直接參與了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥因子調(diào)控 [22, 34] ,所以探索觸發(fā)炎癥因子級聯(lián)效應(yīng)的靶點,可更好地提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果。
3.抑制破骨細(xì)胞功能 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病程中,關(guān)節(jié)腔內(nèi)成纖維樣滑膜細(xì)胞的異?;罨?、增殖及基質(zhì)金屬蛋白酶分泌引起的組織水腫增生進(jìn)一步誘導(dǎo)了骨破壞;其次,破骨細(xì)胞的激活與活性增加又引起過度骨吸收。
綜上所述,干細(xì)胞療法在治療內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種有效替代治療手段,由于這種干預(yù)措施簡單、無需手術(shù)、有效緩解疼痛且明顯提高了軟骨質(zhì)量,為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療尋找到新的治療途徑。
Cytori公司和丹麥的研究人員試圖通過21名患者的脂肪再生細(xì)胞(ADRC)的開放標(biāo)簽1期試驗來為此提供臨床支持,其中包括15名手術(shù)后出現(xiàn)尿流和6名尿失禁的患者。
基于由于具有理論上有分化為機(jī)體各種類型細(xì)胞的能力,多能性干細(xì)胞具有治療多種類型的疾病的潛在價值。在過去的十幾年間多能性干細(xì)胞領(lǐng)域開始了展了諸多近7000項的臨床試驗,其中包括脊椎損傷,黃斑部退化變性,糖尿病以及心臟病等疾病的修復(fù)治療。