移植物抗宿主病(GVHD)是造血干細(xì)胞移植(HSCT)后常見并發(fā)癥，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，急性GVHD (aGVHD)發(fā)病率為40%~50%，慢性(cGVHD)發(fā)病率為50%~60%。

目前GVHD常規(guī)預(yù)防方法，是將免疫抑制劑組合（如環(huán)磷酰胺(PTCy)和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)）與造血干細(xì)胞同時給患者施用，但免疫抑制劑劑量和持續(xù)時間會增加器官功能障礙、感染和復(fù)發(fā)等風(fēng)險。

為了探索更多有效預(yù)防cGVHD方法，有團(tuán)隊進(jìn)行了一項2期隨機(jī)臨床試驗（注冊號：ChiCTR-IIR-16007806），該試驗評估了單倍體-HSCT后（45天和100天）重復(fù)輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）對cGVHD預(yù)防效果，試驗結(jié)果已發(fā)表在《JAMA-腫瘤學(xué)》。

方 法：該試驗經(jīng)中國中西部5家大學(xué)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和參與者知情同意后，納入了148例患者，隨機(jī)分配到MSCs組(n=74)或?qū)φ战M(n=74)，年齡中位數(shù)28歲，男性90例，女性58例，停止治療的最常見原因是白血病復(fù)發(fā)。MSCs組每2周進(jìn)行一次MSCs治療（細(xì)胞數(shù)：1*106細(xì)胞/kg），每例患者共輸注4次，對照組則接受定期預(yù)防性治療。

結(jié)果：①嚴(yán)重cGVHD和cGVHD發(fā)病率分析：MSCs組嚴(yán)重cGVHD預(yù)估2年累積發(fā)病率5.4%（95%CI，1.8%-14.0%），對照組17.4%（95%CI，10.1%-28.5%），風(fēng)險比(HR)為0.29（95%CI，0.10-0.88,圖2A）。MSCs組cGVHD預(yù)估2年累積發(fā)病率15.8%（95%CI，8.6%-26.6%），對照組26.2%（95%CI，16.8%-37.9%），HR為0.57（95%CI，0.33-0.98,圖2B）。 

 

②急性GVHD發(fā)病率分析：MSCs組共有11例患者（14.9%;95%CI，8.5%-24.7%）發(fā)生II-IV aGVHD，對照組24例患者（32.4%;95%CI，22.9%-43.7%）發(fā)生II-IV aGVHD。MSCs組III級-IV級aGVHD發(fā)生率顯著降低，為2.7%（95% CI，0.5%-9.3%），對照組為13.5%（95%CI，7.5%-23.1%）。在II-IV級aGVHD和III-IV級aGVHD中，MSCs組累積發(fā)病曲線低于對照組（圖3A.圖3B）。

③無復(fù)發(fā)生存率（GRFS）：MSCs組預(yù)估2年GRFS為59.5%（95% CI，48.1%-69.9%），對照組為26.2%（95% CI，17.6%- 37.2%），HR為0.62（95 % CI，0.39-0.98,圖4A）。盡管兩之間沒有顯著差異，但MSCs組患者的OS曲線有潛在改善（圖4B）。此外，MSCs組沒有出現(xiàn)cGVHD相關(guān)死亡病例，而對照組有5例患者死于cGVHD相關(guān)并發(fā)癥。此外，MSCs組中有嚴(yán)重出血性膀胱炎的患者癥狀得到明顯改善。

④不良反應(yīng)(AE)分析：MSCs組所有級別AE總體發(fā)生率為82.4%（95% CI，72.2%-89.4%），對照組發(fā)生率為87.8%（95% CI，78.5%-93.5%）。MSCs組嚴(yán)重AE發(fā)生率為44.6%（95% CI，33.8%-55.9%），對照組為59.5%（95% CI，48.1%-69.9%）。沒有觀察到與MSCs輸注相關(guān)AE。

總 結(jié)：在這項Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗中，單倍體HSCT后45天輸注4次MSC s可降低嚴(yán)重cGVHD 發(fā)生率并改善GRFS，該研究結(jié)果表明，重復(fù)輸注MSCs可能是治療cGVHD的合適策略。

由于MSCs積極特性和安全性，未來MSCs可以與其它GVHD預(yù)防方案聯(lián)合研究，以進(jìn)一步降低單倍體HSCT后GVHD發(fā)生率。

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參考資料：

Ruihao Huang, MD; Ting Chen, MD; Sanbin Wang, MD; Jishi Wang, MD; Yi Su, MD; Jing Liu, MD; Yanqi Zhang, PhD; Xiangyu Ma, PhD;Qin Wen, MD; Peiyan Kong, MD; Cheng Zhang, MD; Lei Gao, MD; Jiang F. Zhong, PhD; Li Gao, MD; Xi Zhang, MD, PhD.Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant An Open-Label Randomized Clinical Trial.JAMA Oncology February 2024 Volume 10, Number 2.