多發(fā)性硬化癥（MS）是一種進(jìn)展緩慢的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，它會(huì)導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)功能損傷，如肌肉無(wú)力、肌肉痙攣、共濟(jì)失調(diào)、感覺障礙、吞咽困難、認(rèn)知功能障礙、心理障礙等。

自2014年以來(lái)，學(xué)者們?cè)诙喟l(fā)性硬化癥領(lǐng)域取得了許多突破性進(jìn)展，雖然美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了幾種治療MS新藥，但它們主要是針對(duì)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS），對(duì)于進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PMS）仍缺乏有效治療方法。

神經(jīng)干細(xì)胞能通過(guò)旁分泌機(jī)制和細(xì)胞間相互作用發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)和代謝信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò)重建神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞之間的功能相互作用或喚醒內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞來(lái)促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和組織修復(fù)。

多項(xiàng)研究證實(shí)，神經(jīng)干細(xì)胞在MS動(dòng)物模型中的治療作用，它能通過(guò)釋放維持營(yíng)養(yǎng)支持和神經(jīng)可塑性分子來(lái)促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和髓鞘再生。

Angela Genchi?等人在《Nature Medicine》期刊發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于PMS的1期臨床試驗(yàn)，他們采用神經(jīng)干細(xì)胞治療PMS患者，結(jié)果表明，干細(xì)胞治療PMS是安全可行和可耐受的（NCT03269071）。

該研究共納入12例PMS患者，年齡18-55歲，病程2-20年，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）≥6.5分，患者對(duì)所有批準(zhǔn)的療法失敗/不耐受，后經(jīng)患者家屬知情同意，將10 ml神經(jīng)干細(xì)胞混合物（含0.028%人血清白蛋白的鹽水溶液）通過(guò)腰椎穿刺注入。

試驗(yàn)分為4個(gè)治療隊(duì)列（TC），每個(gè)隊(duì)列接受4種增加治療劑量之一的單次鞘內(nèi)給藥（TC-A：0.7 × 106/kg，TC-B：1.4 × 106/kg、TC-C：2.8 × 106/kg和 TC-D：5.7 × 106/kg ± 10% )。

在移植前靜脈注射125 mg甲潑尼龍和他克莫司13的免疫抑制治療（初始口服劑量為每12小時(shí)0.05 mg/kg，從移植前7天到第96周）；在手術(shù)前一天開始口服潑尼松 50 mg，35天內(nèi)逐漸減少用量；在他克莫司治療期間，使用阿昔洛韋（800mg，每天2次）和復(fù)方新諾明（800mg/160 mg，每周3次）聯(lián)合亞葉酸解救（5 mg，每周3次）進(jìn)行抗感染預(yù)防。

結(jié)果：①EDSS評(píng)分變化：移植前，EDSS評(píng)分平均每年增加0.24分（波動(dòng)范圍0~0.70），移植后2年，EDSS評(píng)分平均每年增加0.13分（波動(dòng)范圍0~0.70），較移植前病情進(jìn)展明顯放緩。

②MRI變化：兩名分別接受低劑量和高劑量代表性患者的灰質(zhì)(GM)萎縮年率與腦體積變化存在顯著差異（低劑量患者：上圖a；高劑量患者：上圖b；PBVC：腦體積變化百分比）。

③腦脊液變化：移植后3個(gè)月，腦脊液化學(xué)物理分析顯示，蛋白質(zhì)和細(xì)胞增加（平均蛋白質(zhì)±標(biāo)準(zhǔn)差40.8 ± 10.8毫克/分升與 47.6 ± 13.2 毫克/分升；每微升平均細(xì)胞數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差2.6 ± 1.6與7.9 ± 6.9，P = 0.01）。

④安全性分析：移植后耐受性良好，沒有明顯的急性手術(shù)并發(fā)癥，觀察到輕度、暫時(shí)性頭痛和頸部肌肉僵硬，常規(guī)處理后恢復(fù)；隨訪2年，觀察到的AE僅為1級(jí)或2級(jí)，沒有報(bào)告3級(jí)（或更高）AE，也沒有任何與干細(xì)胞移植明確相關(guān)的AE；隨訪3年，患者的生存率為100%。

總 結(jié)：在2年隨訪中沒有出現(xiàn)與干細(xì)胞移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，接受最高劑量的患者腦萎縮率明顯較低，表明干細(xì)胞治療PMS的可行性、安全性和耐受性。這給未來(lái)在更大范圍的研究中，使用高劑量干細(xì)胞治療PMS提供了可靠依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

Angela Genchi ^1,2,3, Elena Brambilla¹, Francesca Sangalli², Marta Radaelli², Marco Bacigaluppi ^1,2,3, Roberto Furlan ^3,4, Annapaola Andolfo⁵, Denise Drago⁵, Cinzia Magagnotti⁵, Giulia Maria Scotti ⁶, Raffaella Greco⁷, Paolo Vezzulli ⁸, Linda Ottoboni¹, Marco Bonopane⁹, Daniela Capilupo², Francesca Ruffini ¹, Daniela Belotti^10,11, Benedetta Cabiati^10,11, Stefania Cesana^10,11, Giada Matera^10,11, Letizia Leocani³, Vittorio Martinelli², Lucia Moiola², Luca Vago ⁷, Paola Panina-Bordignon^1,3, Andrea Falini^3,8, Fabio Ciceri^3,7, Anna Uglietti¹², Maria Pia Sormani ¹³, Giancarlo Comi³, Mario Alberto Battaglia¹⁴, Maria A. Rocca  ^2,3,15, Loredana Storelli¹⁵, Elisabetta Pagani ¹⁵, Giuseppe Gaipa ^10,11 & Gianvito Martino ^1,2,3. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02097-3.